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Gengraf Solo medici esperti nella gestione della terapia immunosoppressiva sistemica per la malattia indicata dovrebbe prescrivere Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]). Alle dosi usate nel trapianto di organo solido, solo medici esperti nella terapia e la gestione dei pazienti sottoposti a trapianto d'organo immunosoppressiva dovrebbe prescrivere Gengraf & reg ;. I pazienti trattati con il farmaco dovrebbero essere gestite in strutture attrezzate e personale con risorse mediche di supporto adeguato e di laboratorio. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve avere completa necessarie informazioni per il follow-up del paziente. Gengraf & reg ;. un immunosoppressore sistemico, può aumentare la suscettibilità alle infezioni e lo sviluppo di neoplasie. Nel rene, fegato e pazienti sottoposti a trapianto di cuore Gengraf & reg; può essere somministrato con altri farmaci immunosoppressivi. Aumento della suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfoma e altre neoplasie può derivare da l'aumento del grado di immunosoppressione nei pazienti sottoposti a trapianto. Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) ha aumentato la biodisponibilità rispetto a Sandimmune & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP). Gengraf & reg; e Sandimmune & reg; non sono bioequivalenti e non possono essere utilizzati in modo intercambiabile senza controllo medico. Per una data concentrazione di valle, l'esposizione ciclosporina sarà maggiore con Gengraf & reg; che con Sandimmune & reg ;. Se un paziente che sta ricevendo eccezionalmente alte dosi di Sandimmune & reg; viene convertito in Gengraf & reg ;. Particolare cautela deve essere esercitata. le concentrazioni ematiche di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti con artrite reumatoide che assumono Gengraf & reg trapianto e; per evitare la tossicità a causa di elevate concentrazioni. Aggiustamenti del dosaggio devono essere effettuati in pazienti sottoposti a trapianto di ridurre al minimo possibile il rigetto d'organo a causa delle basse concentrazioni. Il confronto delle concentrazioni ematiche nella letteratura pubblicata con concentrazioni ematiche ottenuti mediante saggi attuali deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei metodi di analisi impiegati. Per la psoriasi pazienti (vedere AVVISO anche BOXED sopra) Pazienti affetti da psoriasi precedentemente trattati con PUVA e, in misura minore, metotressato o ad altri agenti immunosoppressivi, UVB, catrame di carbone, o la radioterapia, sono ad aumentato rischio di sviluppare tumori maligni della pelle quando prendono Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]). Ciclosporina, il principio attivo di Gengraf & reg ;. in dosi raccomandate, può causare ipertensione sistemica e nefrotossicità. Il rischio aumenta con l'aumentare della dose e la durata della terapia con ciclosporina. Disfunzione renale, compresi i danni ai reni strutturale, è un potenziale conseguenza di ciclosporina, e di conseguenza, la funzionalità renale deve essere monitorata durante la terapia. Gengraf Descrizione Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è una formulazione orale modificata di ciclosporina che forma una dispersione acquosa in un ambiente acquoso. Ciclosporina, il principio attivo in Gengraf & reg; Soluzione orale, è un agente immunosoppressore polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. Esso è prodotto come metabolita dalla specie fungine Aphanocladium album. Chimicamente, ciclosporina è designato come [R - [R *, R * - (E)]] - ciclici (L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucyl - N-metil-L-leucyl - N - metil-L-valil-3-idrossi-N, 4-dimetil-L-2-ammino-6-octenoyl-L - & alpha; ammino-N butyryl - - methylglycyl - N-metil-L-leucil-L - valyl - N-metil-L-leucil). Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è disponibile in 50 bottiglie ml. Ogni ml contiene: ciclosporina 100 mg / mL. ingredienti inattivi Poliossile 40 olio di ricino idrogenato NF, glicole propilenico USP, monooleato NF. La struttura chimica di ciclosporina USP è: Gengraf - Farmacologia Clinica Ciclosporina è un potente agente immunosoppressivo che negli animali prolunga la sopravvivenza dei trapianti allogenici che coinvolgono la pelle, reni, fegato, cuore, pancreas, midollo osseo, intestino tenue, e del polmone. Ciclosporina ha dimostrato di sopprimere alcune immunità umorale e in misura maggiore, cellulo-mediata reazioni immunitarie come il rigetto del trapianto, ipersensibilità ritardata, encefalomielite allergica sperimentale, adiuvante artrite di Freund, e graft-versus-host disease in molte specie animali per una varietà di organi . L'efficacia dei risultati ciclosporina da inibizione specifica e reversibile dei linfociti immunocompetenti in G 0 - e G 1 - Fase del ciclo cellulare. Linfociti T sono preferenzialmente inibiti. La cellula T-helper è l'obiettivo principale, anche se la cellula T-soppressore può anche essere soppressa. Ciclosporina inibisce anche la produzione di linfochine e il rilascio tra cui l'interleuchina-2. Nessun effetto sulla funzione dei fagociti (cambiamenti nella secrezione degli enzimi, la migrazione chemiotattica di granulociti, la migrazione dei macrofagi, di liquidazione di carbonio in vivo) sono stati rilevati negli animali. Ciclosporina non causa soppressione del midollo osseo in modelli animali o l'uomo. farmacocinetica L'attività immunosoppressiva di ciclosporina è dovuto principalmente al farmaco originario. In seguito a somministrazione orale, l'assorbimento di ciclosporina è incompleta. Il grado di assorbimento di ciclosporina dipende dal singolo paziente, la popolazione dei pazienti, e la formulazione. L'eliminazione di ciclosporina è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco immodificato e metaboliti) escreta nelle urine. La disposizione della ciclosporina dal sangue è generalmente bifasica, con una emivita terminale di circa 8,4 ore (intervallo da 5 a 18 ore). Dopo somministrazione endovenosa, la depurazione del sangue di ciclosporina (saggio: HPLC) è di circa 5 a 7 mL / min / kg nei pazienti adulti di trapianti renali o epatici. clearance della ciclosporina di sangue sembra essere leggermente più lento nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Il Gengraf & reg; Capsule (capsule ciclosporina, USP [MODIFICATO]) e Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) sono bioequivalenti. Gengraf & reg; Soluzione orale diluito con succo d'arancia o con succo di mela è bioequivalente al Gengraf & reg; Soluzione orale diluito con acqua. L'effetto di latte sulla biodisponibilità di ciclosporina quando somministrato come Gengraf & reg; Soluzione orale non è stato valutato. Il rapporto tra dose somministrata e l'esposizione (area sotto la curva di concentrazione in funzione del tempo, AUC) è lineare all'interno del range di dosaggio terapeutico. La variabilità interindividuale (totale,% CV) di esposizione ciclosporina (AUC) quando ciclosporina (modificato) o Sandimmune & reg; viene somministrato varia da circa il 20% al 50% in pazienti con trapianto renale. Questa variabilità interindividuale contribuisce alla necessità di individualizzazione del regime di dosaggio per la terapia ottimale (Vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). variabilità tra soggetti AUC nel trapianto renale (% CV) è stata del 9% al 21% per la ciclosporina (modificato) e il 19% al 26% per Sandimmune & reg ;. Negli stessi studi, variabilità tra soggetti concentrazioni minime (% CV) è stata del 17% al 30% per la ciclosporina (modificato) e il 16% al 38% per Sandimmune & reg; . Ciclosporina (modificato) ha aumentato la biodisponibilità rispetto a Sandimmune & reg ;. La biodisponibilità assoluta di ciclosporina somministrato come Sandimmune & reg; dipende dalla popolazione di pazienti, stimato essere inferiore al 10% in pazienti con trapianto di fegato e grande come 89% in alcuni pazienti con trapianto renale. La biodisponibilità assoluta di ciclosporina somministrato come ciclosporina (modificato) non è stata determinata negli adulti. In studi di trapianto renale, artrite reumatoide e psoriasi pazienti, la ciclosporina AUC media era maggiore di circa il 20% al 50% e la concentrazione di ciclosporina nel sangue di picco (Cmax) era di circa il 40% al 106% maggiore dopo somministrazione di ciclosporina (MODIFIED) rispetto a seguito della somministrazione di Sandimmune & reg ;. La dose normalizzata AUC a de novo pazienti sottoposti a trapianto di fegato ciclosporina somministrata (modificato) 28 giorni dopo il trapianto era maggiore del 50% e la Cmax è stata del 90% maggiore rispetto a quei pazienti trattati con Sandimmune & reg ;. AUC e Cmax sono aumentati (ciclosporina [MODIFICATO] rispetto al Sandimmune & reg;) nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, ma i dati sono molto limitate. Anche se i valori di AUC e la Cmax sono più alti sulla ciclosporina (modificato) rispetto al Sandimmune & reg ;. le concentrazioni pre-dose di valle (a dosi normalizzate) sono simili per le due formulazioni. Dopo somministrazione orale di ciclosporina (modificato), il tempo di picco di concentrazione di ciclosporina nel sangue (T max) variava da 1,5 a 2,0 ore. La somministrazione di cibo con ciclosporina (modificato) diminuisce l'AUC ciclosporina e C max. Un pasto ricco di grassi (669 kcal, 45 grammi di grasso) consumato entro una mezz'ora prima di ciclosporina amministrazione (MODIFICATO) ha ridotto la AUC del 13% e la Cmax del 33%. Gli effetti di un pasto a basso contenuto di grassi (667 kcal, 15 grammi di grasso) sono risultati simili. L'effetto di T-tubo deviazione della bile sull'assorbimento della ciclosporina da ciclosporina (modificata) è stata studiata in undici de novo pazienti sottoposti a trapianto di fegato. Quando i pazienti sono stati somministrati ciclosporina (MODIFIED) con e senza tubo a T diversione di bile, poca differenza di assorbimento è stata osservata, come misurato dalla variazione della concentrazione nel sangue ciclosporina massime dai valori pre-dosaggio con il T-tubo chiuso rispetto al quando era aperto: 6.9 & plusmn; 41% (range -55% al 68%). I parametri farmacocinetici (media & plusmn; SD) 1 dose giornaliera totale è stata divisa in due dosi somministrate ogni 12 ore 2 AUC è stata misurata oltre un intervallo di dosaggio di concentramento 3 Trough è stato misurato poco prima della ciclosporina mattina (modificato) dosare, circa 12 ore dopo la dose precedente 4 Assay: monoclonale specifico TDx immunodosaggio a fluorescenza polarizzata 5 Assay: Cyclo-trac specifico monoclonale radioimmunoassay 6 Assay: INCSTAR specifico radioimmunoassay monoclonale Ciclosporina è distribuito in gran parte al di fuori del volume del sangue. Il volume di distribuzione all'equilibrio durante somministrazione endovenosa 'stato segnalato come 3 a 5 l / kg nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. Nel sangue, la distribuzione è dipendente dalla concentrazione. Circa il 33% e il 47% è nel plasma, 4% al 9% nei linfociti, 5% a 12% in granulociti, e il 41% al 58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni, la capacità di legame dei leucociti ed eritrociti si satura. Nel plasma, circa il 90% è legato alle proteine, le lipoproteine in primo luogo. Ciclosporina è escreto nel latte umano. (Vedere PRECAUZIONI, Infermieristica madri) Ciclosporina è ampiamente metabolizzato dal citocromo P-450 Sistema 3A enzima nel fegato, e in misura minore nel tratto gastrointestinale, e il rene. Il metabolismo di ciclosporina può essere alterata dalla somministrazione contemporanea di una varietà di agenti. (Vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche) Almeno 25 sono stati identificati metaboliti dalla bile umana, feci, sangue e delle urine. L'attività biologica dei metaboliti e il loro contributo alla tossicità sono notevolmente inferiori a quelli del composto progenitore. I principali metaboliti (M1, M9, e M4N) il risultato di ossidazione al 1-beta, 9-gamma, e le posizioni 4-N-demetilati, rispettivamente. Allo stato stazionario dopo la somministrazione orale di Sandimmune & reg ;. le AUC medi per le concentrazioni ematiche di M1, M9, e M4N sono circa il 70%, 21%, e del 7,5% della AUC per le concentrazioni di ciclosporina nel sangue, rispettivamente. Sulla base dei dati di concentrazione nel sangue di pazienti con trapianto renale stabile (13 pazienti trattati con ciclosporina [MODIFICATO] e Sandimmune & reg; in uno studio crossover), e concentrazione della bile dati da de novo di fegato pazienti sottoposti a trapianto (4 ciclosporina somministrata (modificato), 3 somministrato Sandimmune & reg ;), la percentuale di dosaggio presente come M1, M9, e metaboliti M4N è simile quando uno ciclosporina (modificato) o Sandimmune & reg; viene somministrato. Solo lo 0,1% di una dose ciclosporina viene escreto immodificato nelle urine. L'eliminazione è principalmente biliare con solo il 6% della dose (farmaco immodificato e metaboliti) escreto nelle urine. Né la dialisi nè insufficienza renale altera spazio ciclosporina in modo significativo. (Vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche) Quando diclofenac o metotressato è stato somministrato con ciclosporina in pazienti con artrite reumatoide, l'AUC di diclofenac e metotressato, ciascuna è risultata significativamente aumentata. (Vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche) n interazioni farmacocinetiche clinicamente significative si è verificato tra ciclosporina e aspirina, ketoprofene, piroxicam, o indometacina. In uno studio condotto in 4 soggetti con stadio terminale della malattia renale (clearance della creatinina & lt; 5 ml / min), un'infusione endovenosa di 3,5 mg / kg di ciclosporina oltre 4 ore somministrati al termine di una sessione di emodialisi determinato un volume medio di distribuzione (Vdss) di 3.49 L / kg e la clearance sistemica (CL) di 0,369 l / h / kg. Questo CL sistemica (0,369 l / h / kg) è stato di circa due terzi della CL sistemica media (0,56 l / h / kg) di ciclosporina nei soggetti di controllo storici con funzione renale normale. In 5 pazienti sottoposti a trapianto di fegato, la clearance della ciclosporina e spegnimento emodialisi era 463 ml / min e 398 ml / min, rispettivamente. Meno dell'1% della dose di ciclosporina è stata recuperata nel dializzato. Ciclosporina è ampiamente metabolizzato dal fegato. Dal insufficienza epatica grave può portare a un significativo aumento delle esposizioni ciclosporina, il dosaggio di ciclosporina può essere necessario ridurre in questi pazienti. I dati di farmacocinetica provenienti da pazienti pediatrici ciclosporina (modificato) o Sandimmune & reg amministrati; sono molto limitate. In 15 pazienti trapiantati di rene di età compresa tra 3-16 anni, ciclosporina tutta la depurazione del sangue dopo la somministrazione endovenosa di Sandimmune & reg; era 10.6 & plusmn; 3.7 mL / min / kg (dosaggio: Cyclo-trac specifica RIA). In uno studio su 7 pazienti con trapianto renale di età compresa tra 2-16, il gioco ciclosporina variava da 9.8-15.5 mL / min / kg. In 9 pazienti sottoposti a trapianto di fegato di età compresa tra 0.6-5.6 anni, la clearance era 9.3 & plusmn; 5.4 mL / min / kg (dosaggio: HPLC). Nella popolazione pediatrica, ciclosporina (modificato) dimostra anche una maggiore biodisponibilità rispetto a Sandimmune & reg ;. In 7 di fegato de novo pazienti sottoposti a trapianto di età compresa tra 1.4-10 anni, la biodisponibilità assoluta di ciclosporina (modificato) è stata del 43% (range 30% -68%) e per Sandimmune & reg; negli stessi individui biodisponibilità assoluta è stata del 28% (range 17% -42%). Pediatric parametri farmacocinetici (media & plusmn; SD) 1 AUC è stata misurata oltre un intervallo di dosaggio 2 Assay: Cyclo-trac specifico radioimmunologico monoclonale 3 Assay: TDx specifico monoclonale immunodosaggio a fluorescenza polarizzata Confronto dei dati monodose da entrambi i volontari anziani normali (N = 18, età media 69 anni) e anziani pazienti con artrite reumatoide (n = 16, età media 68 anni) ai dati singola dose giovani volontari adulti (N = 16, età media 26 anni) non ha mostrato alcuna differenza significativa nei parametri farmacocinetici. Test clinici Artrite reumatoide L'efficacia di Sandimmune & reg; e ciclosporina (modificato) nel trattamento dell'artrite reumatoide grave è stato valutato in 5 studi clinici che hanno coinvolto un totale di 728 pazienti trattati con ciclosporina e 273 pazienti trattati con placebo. Una sintesi dei risultati è presentato per le tariffe "responder" per gruppo di trattamento, con un risponditore essere definito come un paziente che ha completato la prova con un miglioramento del 20% alla gara e la conta delle articolazioni gonfie e un miglioramento del 20% in 2 delle 4 di investigatore globale, globale del paziente, la disabilità, e tassi di sedimentazione eritrocitaria (ESR) per gli Studi 651 e 652 e 3 su 5 di investigatore globale, globale del paziente, la disabilità, il dolore analogica visiva, e ESR per gli studi del 2008, 654 e 302. Lo studio 651 arruolati 264 pazienti con artrite reumatoide attiva con almeno 20 articolazioni coinvolte, che avevano fallito almeno un importante farmaco RA, utilizzando 3: 3: randomizzazione 2 ad uno dei seguenti tre gruppi: (1) ciclosporina dosaggio di 2,5 a 5 mg / kg / giorno, (2) metotrexato a 7,5 a 15 mg / settimana, o (3) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose ciclosporina media in occasione dell'ultima visita è stata 3,1 mg / kg / die. Vedi grafico sotto. Studio 652 arruolati 250 pazienti con AR in fase attiva con & gt; 6 dolori alle articolazioni o tenere attive che non avevano risposto ad almeno un farmaco importante RA. I pazienti sono stati randomizzati con un 3: 3: 2 randomizzazione a 1 di 3 bracci di trattamento: (1) 1.5 a 5 mg / kg / die di ciclosporina, (2) da 2,5 a 5 mg / kg / die di ciclosporina, e (3) placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La dose media ciclosporina per il gruppo 2 durante l'ultima visita è stata 2.92 mg / kg / die. Vedi grafico sotto. Studio del 2008 ha arruolato 144 pazienti con AR attiva e & gt; 6 articolazioni attive che hanno avuto cicli di trattamento senza successo di aspirina e oro o Penicillamine. I pazienti sono stati randomizzati a 1 di 2 gruppi di trattamento (1) ciclosporina da 2,5 a 5 mg / kg / die con aggiustamenti dopo il primo mese per raggiungere un livello target trogolo e (2) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose ciclosporina media in occasione dell'ultima visita è stata 3,63 mg / kg / die. Vedi grafico sotto. Lo studio 654 arruolati 148 pazienti che sono rimasti con conta delle articolazioni attive di 6 o più nonostante il trattamento con dosi massime tollerate metotressato per almeno tre mesi. I pazienti hanno continuato a prendere il loro dosaggio di Metotrexato e sono stati randomizzati a ricevere, in aggiunta, uno dei seguenti farmaci: (1) ciclosporina 2,5 mg / kg / giorno con un aumento della dose di 0,5 mg / kg / die alle settimane 2 e 4, se non vi era alcuna evidenza di tossicità e ulteriori aumenti di 0,5 mg / kg / die alle settimane 8 e 16 se un & lt; il 30% di diminuzione della conta delle articolazioni attive avvenuto senza alcuna tossicità significativa; riduzione dose potrebbe essere fatto in qualsiasi momento per tossicità o (2) placebo. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose ciclosporina media in occasione dell'ultima visita è stata 2,8 mg / kg / die (range: 1,3-4,1). Vedi grafico sotto. Lo studio 302 arruolati 299 pazienti con AR attiva grave, il 99% dei quali erano non risponde o intolleranti ad almeno una prima importante farmaco RA. I pazienti sono stati randomizzati a 1 di 2 gruppi di trattamento (1) ciclosporina (modificato) e (2) Sandimmune & reg ;. entrambi i quali sono stati avviati a 2,5 mg / kg / giorno e aumentato dopo 4 settimane per inefficacia in incrementi di 0,5 mg / kg / giorno per un massimo di 5 mg / kg / giorno e diminuito in qualsiasi momento per la tossicità. La durata del trattamento è stata di 24 settimane. La dose ciclosporina media in occasione dell'ultima visita è stata 2.91 mg / kg / die (range: 0,72-5,17) per la ciclosporina (modificato) e 3.27 mg / kg / die (range: 0,73-5,68) per Sandimmune & reg ;. Vedi grafico sotto. Indicazioni e impiego per Gengraf Reni, fegato e trapianto cardiaco Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in reni, fegato e cuore trapianti allogenici. Ciclosporina (MODIFIED) è stato usato in combinazione con azatioprina e corticosteroidi. Artrite reumatoide Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è indicato per il trattamento di pazienti con grave, artrite reumatoide attiva in cui la malattia non ha adeguatamente risposto al metotrexato. Gengraf & reg; può essere utilizzato in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide che non rispondono adeguatamente al solo metotrexato. Psoriasi Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è indicato per il trattamento di pazienti adulti, nonimmunocompromised con grave (cioè esteso e / o disattivazione), recalcitrante, psoriasi a placche che non hanno risposto ad almeno una terapia sistemica (ad esempio, PUVA, retinoidi, o metotressato) o nei pazienti per i quali altre terapie sistemiche sono controindicati o non possono essere tollerate. Mentre si verifica raramente rimbalzo, la maggior parte dei pazienti avvertiranno recidiva con Gengraf & reg; come con altre terapie al momento della cessazione del trattamento. Controindicazioni Generale Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla ciclosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione. Artrite reumatoide pazienti con artrite reumatoide con funzione anormale renale, ipertensione non controllata, o neoplasie non dovrebbero ricevere Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]). Psoriasi pazienti affetti da psoriasi che sono trattati con Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]) non dovrebbe ricevere PUVA o terapia concomitante UVB, metotressato o ad altri agenti immunosoppressivi, catrame di carbone o la radioterapia. Pazienti affetti da psoriasi con funzione anormale renale, ipertensione non controllata, o neoplasie non dovrebbero ricevere Gengraf & reg; . Avvertenze tutti i pazienti Ciclosporina, il principio attivo di Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]), può causare nefrotossicità ed epatotossicità. Il rischio aumenta con l'aumentare le dosi di ciclosporina. Disfunzione renale compresi i danni ai reni strutturale è un potenziale conseguenza di Gengraf & reg; e, pertanto, la funzionalità renale deve essere monitorata durante la terapia. Si deve prestare attenzione nell'utilizzo di ciclosporina con farmaci nefrotossici. (Vedere PRECAUZIONI) I pazienti che ricevono Gengraf & reg; richiedere un monitoraggio frequente della creatinina sierica. (Vedere Monitoraggio speciale sotto DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE) pazienti anziani devono essere monitorati con particolare attenzione, dal momento che diminuisce in funzione renale si verificano anche con l'età. Se i pazienti non sono adeguatamente controllati e dosi non sono corrette, terapia con ciclosporina può essere associato con la presenza di danno renale strutturali e disfunzione renale persistente. Un aumento della creatinina sierica e BUN può verificarsi durante Gengraf & reg; terapia e riflettere una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. compromissione della funzionalità renale in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e aggiustamento del dosaggio frequente può essere indicata. La frequenza e la gravità degli aumenti di creatinina sierica aumenta con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. Questi aumenti sono destinate a diventare più pronunciata, senza una riduzione del dosaggio o l'interruzione. Perché Gengraf & reg; Soluzione orale (Ciclosporina soluzione orale, USP [MODIFICATO]), non è bioequivalente a Sandimmune & reg; Soluzione orale (Ciclosporina soluzione orale, USP), la conversione da Gengraf & reg; a Sandimmune & reg; con un rapporto 1: 1 (mg / kg / die) può provocare concentrazioni ematiche di ciclosporina inferiori. La conversione da Gengraf & reg; a Sandimmune & reg; dovrebbe essere fatto con un aumento di monitoraggio al fine di evitare il potenziale di sottodosaggio. Reni, fegato, e Trapianto di cuore Ciclosporina, il principio attivo di Gengraf & reg; Soluzione orale (soluzione orale ciclosporina, USP [MODIFICATO]), può provocare nefrotossicità ed epatotossicità se usato in dosi elevate. Non è insolito per la creatinina sierica e livelli di BUN ad essere elevati durante la terapia con ciclosporina. Questi aumenti nei pazienti con trapianto renale non indicano necessariamente il rifiuto, e ogni paziente deve essere pienamente valutati prima di iniziare un aggiustamento del dosaggio. Sulla base della storica Sandimmune & reg; esperienza con la soluzione orale, nefrotossicità associata a ciclosporina era stato notato nel 25% dei casi di trapianto renale, il 38% dei casi di trapianto cardiaco, e il 37% dei casi di trapianto di fegato. nefrotossicità lieve è stato generalmente osservato da 2 a 3 mesi dopo il trapianto di rene e consisteva di un arresto nella caduta dei prospetti pre-operatorie di BUN e creatinina a una distanza di 35 a 45 mg / dL e 2,0 a 2,5 mg / dl, rispettivamente. Questi aumenti sono stati spesso sensibile alla riduzione del dosaggio di ciclosporina. nefrotossicità più evidente è stato osservato subito dopo il trapianto ed è stato caratterizzato da un BUN rapida crescita e della creatinina. Poiché questi eventi sono simili a episodi di rigetto renale, occorre prestare attenzione a distinguere tra loro. Questa forma di nefrotossicità è di solito sensibile a riduzione del dosaggio di ciclosporina. Sebbene non siano stati trovati criteri diagnostici specifici che differenziano affidabile renale rigetto da tossicità da farmaci, alcuni parametri sono stati significativamente associato con uno o l'altro. Si noti tuttavia che fino al 20% dei pazienti può avere nefrotossicità e rifiuto simultanea. Nefrotossicità vs. Rifiuto un p & lt; 0,05, b p & lt; 0,01, c p & lt; 0,001, d p & lt; 0,0001 Una forma di nefropatia ciclosporina-associata è caratterizzata dal deterioramento seriale in funzione e morfologiche cambiamenti renali nei reni. Dal 5% al 15% dei pazienti sottoposti a trapianto che hanno ricevuto ciclosporina non riuscirà a mostrare una riduzione crescente della creatinina sierica, nonostante una diminuzione o l'interruzione della terapia con ciclosporina. biopsie renali da questi pazienti dimostreranno una o più delle seguenti modifiche: vacuolizzazione tubolare, microcalcificazioni tubolari, congestione capillare peritubular, arteriopatia, e una forma a strisce di fibrosi interstiziale con atrofia tubulare. Anche se nessuno di questi cambiamenti morfologici è del tutto particolare, una diagnosi di ciclosporina-associata nefrotossicità strutturale richiede la prova di questi risultati. Quando si considera lo sviluppo della nefropatia ciclosporina-associata, è da notare che diversi autori hanno riportato un'associazione tra la comparsa di fibrosi interstiziale e più alti dosi cumulative o circolanti concentrazioni persistentemente elevati di valle della ciclosporina. Ciò è particolarmente vero durante i primi 6 mesi post-trapianto quando il dosaggio tende ad essere più alto e quando, nei riceventi di rene, l'organo sembra essere più vulnerabili agli effetti tossici della ciclosporina. Tra gli altri fattori che contribuiscono allo sviluppo di fibrosi interstiziale in questi pazienti sono tempo prolungato perfusione, tempo di ischemia calda, così come episodi di tossicità acuta e rigetto acuto e cronico. La reversibilità della fibrosi interstiziale e la sua correlazione con la funzione renale non sono ancora stati determinati. Reversibilità di arteriopatia stato segnalato dopo l'arresto ciclosporina o abbassando il dosaggio. compromissione della funzionalità renale in qualsiasi momento richiede un attento monitoraggio e aggiustamento del dosaggio frequente può essere indicata. In caso di rifiuto severa e incessante, quando la terapia con steroidi salvataggio impulsi e anticorpi monoclonali sicuro per invertire l'episodio di rigetto, può essere preferibile per passare alla terapia immunosoppressiva alternativa, piuttosto che aumentare la Gengraf & reg; dose a concentrazioni ematiche eccessive. A causa del potenziale di additivi o sinergici compromissione della funzione renale, si deve prestare attenzione caso di somministrazione concomitante Gengraf & reg; con altri farmaci che possono compromettere la funzione renale. (Vedere PRECAUZIONI, interazioni farmacologiche) Di tanto in tanto i pazienti hanno sviluppato una sindrome di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, che possono portare al fallimento del trapianto. La vasculopatia può avvenire in assenza di rifiuto ed è accompagnata da un consumo piastrinica avido all'interno dell'innesto come dimostrato da studi Indio 111 piastrine etichettati. Né la patogenesi, né la gestione di questa sindrome è chiaro. Anche se la risoluzione è verificato dopo la riduzione o l'interruzione della ciclosporina e 1) la somministrazione di streptochinasi ed eparina o 2) la plasmaferesi, questo sembra dipendere la diagnosi precoce con Indio 111 scansioni piastrine etichettati. (Vedere REAZIONI AVVERSE) iperkaliemia significativa (talvolta associata a acidosi metabolica ipercloremica) e iperuricemia sono stati visti di tanto in tanto nei singoli pazienti. I casi di epatotossicità e danno epatico, compresa la colestasi, ittero, epatite, insufficienza epatica e sono stati riportati in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei rapporti inclusi pazienti con significative comorbidità, le condizioni di base e di altri fattori confondenti, tra cui le complicanze infettive e comedicazioni con un potenziale epatotossici. In alcuni casi, soprattutto in pazienti sottoposti a trapianto, sono stati riportati esiti fatali. (Vedere reazioni avverse, esperienza post-marketing, reni, fegato e trapianto cardiaco) Epatotossicità, di solito si manifesta con innalzamento degli enzimi epatici e della bilirubina, è stata riportata nei pazienti trattati con ciclosporina in studi clinici: 4% nel trapianto renale, il 7% nel trapianto cardiaco, e il 4% nel trapianto di fegato. Questo è stato generalmente osservato durante il primo mese di terapia, quando sono stati utilizzati alte dosi di ciclosporina. I prospetti di chimica di solito è diminuita con una riduzione del dosaggio. Come nei pazienti trattati con altri immunosoppressori, i pazienti in trattamento con ciclosporina sono a maggior rischio per lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, in particolare quelle della pelle. I pazienti che assumono ciclosporina devono essere avvertiti di evitare l'esposizione alla luce ultravioletta in eccesso. L'aumento del rischio appare essere correlata alla intensità e la durata del trattamento, più che l'uso di agenti specifici. A causa del pericolo di ipersoppressione del sistema immunitario con conseguente aumento del rischio di infezione o tumore maligno, un regime di trattamento contenente più immunosoppressori deve essere usato con cautela. Alcuni tumori possono essere fatali. I pazienti trapiantati che ricevono ciclosporina sono ad aumentato rischio di infezioni gravi con esito fatale. I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Gengraf & reg ;. sono ad aumentato rischio di sviluppare infezioni batteriche, virali, fungine, e le infezioni da protozoi, tra cui infezioni opportunistiche. Queste infezioni possono portare a gravi, compresi casi fatali, esiti. (Vedere boxed warning e le reazioni avverse) Infezioni polyoma virus I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Gengraf & reg ;. sono ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche, tra cui infezioni da virus polyoma. infezioni da virus polyoma nei pazienti sottoposti a trapianto può avere gravi, e talvolta, esiti fatali. Questi includono i casi di JC virus associato leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), e nefropatia associata al virus polyoma (PVAN), soprattutto a causa di virus BK, che sono stati osservati nei pazienti trattati con ciclosporina. PVAN è associata a esiti gravi, tra cui deterioramento della funzione renale e perdita del trapianto renale, (vedi reazioni avverse, esperienza post-marketing, reni, fegato e trapianto cardiaco). Il monitoraggio del paziente può aiutare a rilevare i pazienti a rischio di PVAN. I casi di PML sono stati riportati in pazienti trattati con Gengraf & reg ;. PML, che a volte è fatale, comunemente si presenta con emiparesi, apatia, confusione, deficit cognitivi e atassia. Fattori di rischio per PML comprendono il trattamento con terapie immunosoppressive e compromissione della funzione immunitaria. Nei pazienti immunodepressi, i medici devono considerare la PML in diagnosi differenziale per pazienti che hanno riportato sintomi neurologici e la consultazione con un neurologo dovrebbe essere considerato come clinicamente indicato. Occorre prendere in considerazione per ridurre l'immunosoppressione totale nei pazienti sottoposti a trapianto che sviluppano PML o PVAN. Tuttavia, ridotta immunosoppressione può mettere a rischio il trapianto. Ci sono state segnalazioni di convulsioni nei pazienti adulti e pediatrici trattati con ciclosporina, in particolare in combinazione con metilprednisolone ad alte dosi. Encefalopatia, tra cui la sindrome di encefalopatia reversibile posteriore (PRES), è stata descritta sia in segnalazioni post-marketing e nella letteratura. Artrite reumatoide Psoriasi . Precauzioni Generale trattamento. deve essere interrotto. Test di laboratorio Interazioni farmacologiche Calcio-antagonisti Il significato clinico di questa interazione non è noto. Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità Gravidanza Gravidanza categoria C . Le madri che allattano uso pediatrico Usa Geriatric In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Reazioni avverse Infezioni del tratto urinario Artrite reumatoide Psoriasi
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